Genotipificación de Tiopurin-metiltransferasa previo al tratamiento con Tiopurinas

Conclusiones

La calidad de la evidencia encontrada es baja. Actualmente no hay estudios que demuestren que esta tecnología disminuya la tasa de eventos adversos, hospitalizaciones o mortalidad. Existe discrepancia en cuanto a la recomendación de esta tecnología, teniendo en cuenta que cada fuente considera la eficacia de la genotipificación comparada con la conducta estándar para evitar mielosupresión en patologías de diversa índole y con pronósticos variables.

Introducción

Las tiopurinas son un grupo de drogas entre las que se encuentran la azatioprina, la 6-mercaptopurina y la tioguanina. Las mismas se indican en patologías como la leucemia linfoblástica aguda, algunas enfermedades autoinmunes y en pacientes con trasplante de órganos sólidos.

La enzima tiopurin-S-metiltransferasa (TPMT) participa en el metabolismo de las tiopurinas, evitando que se acumulen sus metabolitos tóxicos, responsables de efectos adversos como mielosupresión. Cuando la actividad enzimática se encuentra disminuida, aumenta la probabilidad de sufrir dicho efecto adverso.

La actividad de la TPMT puede ser deteriorada por mutaciones. El gen correspondiente se hereda de manera co-dominante, y el déficit de la actividad enzimática depende de la presencia de uno o ambos alelos mutados.

Los individuos con actividad enzimática normal al recibir tiopurinas presentan un riesgo de mielosupresión de 7%, mientras que en los heterocigotas la frecuencia es 35% (OR 4,62; IC 95% 2,34 a 9,16). En individuos homocigotas para el alelo mutado es casi 100% (OR 18,6; IC 95% 4,12 a 83,6).

La prevalencia de dichos alelos anormales varía en función de las distintas poblaciones. En el caso de la Argentina la prevalencia conjunta de heterocigotas y homocigotas es 8,2%.

Actualmente la conducta habitual para evitar la mielosupresión es iniciar el tratamiento a dosis estándar y luego realizar análisis periódicos, re-ajustando la dosis u optando por un tratamiento alternativo. En caso de que se trate de un individuo heterocigota, la dosis se debe reducir en un 50% y en el caso de un individuo homocigota se debe reducir en un 90% o bien optar por otro tratamiento.

Se postula el uso de la genotipificación de la enzima TPMT previa a la administración de tiopurinas para predecir el riesgo de presentar mielosupresión mediante el ajuste de la dosis en presencia de alelos mutados.

Tecnología

La genotipificación consiste en la identificación de mutaciones específicas mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), en una muestra de sangre. Presenta una sensibilidad de 70 a 82% y una especificidad de 100%.

Objetivo

Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la genotipificación de los alelos de la enzima TPMT previa al tratamiento con tiopurinas.

Métodos

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.

Resultados

Para el presente reporte se incluyeron un ECA, una evaluación de tecnología sanitaria, dos guías de práctica clínica, y siete evaluaciones económicas.

El ECA incluyó 333 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en el cual no se encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversos en  la rama genotipificación (28%) con respecto a la rama en la que se realizó cuidados habituales (27%), OR 1,1 (IC 95% 0,66 a 1,8).

Se incluyó una evaluación de tecnología sanitaria publicada en 2010 por la Agencia de Investigación y Calidad en Salud Estadounidense que evaluó la determinación del déficit de la enzima TPMT, previo al tratamiento con tiopurinas en pacientes con enfermedades autoinmunes. La evaluación concluye que actualmente no existe evidencia suficiente para demostrar que esta tecnología se asocia a reducción de la tasa de eventos adversos.

Con respecto a las evaluaciones económicas relevadas, seis evaluaciones la consideran una tecnología costo-efectiva en el contexto de tratamiento de pacientes con enfermedades autoinmunes y enfermedad inflamatoria intestinal en sistemas de salud como el del Reino Unido y Estados Unidos. Una evaluación económica no la consideró costo-efectiva, tomando en cuenta pacientes con leucemia linfoblástica aguda en el sistema de salud canadiense.

Se incluyó la guía de práctica clínica publicada en 2011 por el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica del Instituto Nacional de Salud Estadounidense y la guía del Departamento de Investigación de Purinas y Gastroenterología del Hospital Guy´s & St. Thomas de Londres publicada en 2004. Ambas recomiendan medir el déficit de la enzima TPMT previa al tratamiento; la primera mediante genotipificación, y la segunda mediante fenotipificación.

Los costos de la genotipificación de la enzima TPMT oscilan alrededor de AR$ 2.500 (Pesos Argentinos/Agosto 2013) equivalente a aproximadamente U$S 430 (Dólares estadounidenses) .